Il glioma, il tumore cerebrale a più alta diffusione in età pediatrica, resta una sfida clinica e terapeutica, in assenza di terapie efficaci.
Un panorama che potrebbe essere cambiato dalla fenretinide, un derivato della vitamina A, già impegnata nel trattamento di altre forme di neoplasie ad esempio del tumore del seno, che avrebbe dato risultati promettenti in studi di laboratorio su topi.
È quanto emerge da uno studio internazionale su Neuro-Oncology, che ha coinvolto anche ricercatrici italiane dell’Alma Mater Studiorum, l’Università di Bologna, del Dipartimento di Farmacia e Biotecnologie in particolare.
Una patologia target
La fenretinide potrebbe contribuire a risolvere un importante unmet need terapeutico nel trattamento del glioma diffuso della linea mediana (DMG) di alto grado, caratterizzato dall’alterazione H3K27 (DMG), predominante nei bambini tra i 5 e i 10 anni di età, che origina comunemente nel tronco encefalico. I primi dati di studi sperimentali su topi con tumori DMG umani, dimostrerebbero una significativa efficacia antitumorale di NanoFenretinide, una nuova formulazione della sostanza, in assenza di effetti collaterali.
La NanoFenretinide, formata da nanoaggregati di fenretinide e fosfolipidi, ne rende adatta la somministrazione per via intravenosa, consentendo al farmaco di raggiungere e penetrare i tessuti dell’organismo, compresi i tessuti cerebrali, con più facilità ed efficacia, quindi migliorando l’outcome clinico.
Lo sviluppo di NanoFenretinide
Per arrivare alla formulazione di nuove terapie per il DMG, quindi dell’attuale, i ricercatori hanno condotto uno screening su 3570 farmaci già in uso per altre patologie, ad alto rendimento (HTS) utilizzando composti biologicamente attivi e clinicamente approvati contro le neurosfere del DMG, potendo così velocizzare anche i tempi di sviluppo e di arrivo in clinica di un farmaco mirato.
Per convalidare l’efficacia dei composti principali i ricercatori hanno fatto ad esempio ricorso a molteplici colture primarie di DMG insieme a citotossicità in vitro e test clonogenici, mentre tramite HTS è stato possibile selezionare sei composti convalidarli per la loro potente attività citotossica. Tuttavia, la maggior parte non è riuscita a migliorare la sopravvivenza in un modello di DMG ortotopico (trapiantato) a causa della limitata penetrazione della barriera ematoencefalica (BBB).
Al contrario di uno, la fenretinide, che avrebbe invece mostrato un’efficace penetrazione della BBB, migliorando significativamente la sopravvivenza degli animali affetti da tumore. Studi meccanicistici hanno poi mostrato la capacità della fenretinide di aumentare la generazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e di indurre apoptosi inibendo il PDGFRα, una tirosin-chinasi recettoriale transmembrana, parte della famiglia dei recettori PDGF, che svolge un ruolo fondamentale nei processi cellulari legati alla crescita, alla proliferazione e alla differenziazione cellulare.
I risultati
La NanoFenretinide, somministrata in topi con glioma della linea mediana, si è rivelata efficace nel combattere la malattia senza indurre effetti collaterali significativi.
Questi esiti fanno sperare che la NanoFenretinide possa entrare al più presto in sperimentazione clinica per dare speranza di guarigione ai piccoli pazienti affetti da DMG e altri tumori cerebrali, ma non solo.
Si ipotizza ad esempio la potenziale efficacia che nel trattamento di neuroblastoma, alcune forme di leucemie, melanoma e di alcuni tipi di tumore al colon, al polmone o alla mammella.
Fonte
Upton DH, Liu J, George SM et al. High-throughput in vitro drug screening and in vivo studies identify fenretinide as a brain-penetrant DMG therapeutic. Neuro-Oncology, 2025. doi: 10.1093/neuonc/noaf035.
