La proteina TDP-43 è al centro di numerosi studi sulle malattie neurodegenerative, in particolare la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), l’Alzheimer e la Demenza Frontotemporale (FTDL).
La ricerca condotta da Serena Carra, professoressa dell’Università di Modena e Reggio Emilia ha recentemente svelato un meccanismo fondamentale di protezione cellulare che potrebbe rappresentare un importante punto di partenza per nuove terapie contro queste patologie devastanti.
Questo studio, che ha preso forma da un’intuizione nel 2019, ha richiesto oltre tre anni di lavoro e si è concretizzato con la pubblicazione dei risultati su Science Advances.
La ricerca è stata finanziata da istituzioni come Fondazione Armenise Harvard, Airalzh Onlus e Fondazione AriSLA.
TDP-43 e l’aggregazione proteica: un nemico per le cellule
La proteina TDP-43 svolge un ruolo cruciale nel legare l’RNA, regolando così la sua funzionalità. Questa interazione è vitale per il corretto funzionamento delle cellule, poiché stabilizza TDP-43 e ne previene l’aggregazione.
Quando TDP-43 diventa vulnerabile a causa dello stress cellulare, non riesce più a legare l’RNA in modo efficiente e tende ad aggregarsi. Questi aggregati sono noti per causare la perdita di funzionalità della proteina, portando a danni cellulari e, in ultima analisi, alla morte neuronale.
La formazione di aggregati di TDP-43 è infatti un segno distintivo di patologie neurodegenerative come la SLA e la Demenza Frontotemporale. Tuttavia, in condizioni normali, l’organismo ha sviluppato un sistema di protezione naturale che previene tale aggregazione: il meccanismo della SUMOilazione.
Il meccanismo della SUMOilazione e il ruolo protettivo di PIAS4
La SUMOilazione è un processo biochimico attraverso il quale la cellula attacca a TDP-43 delle etichette chiamate SUMO (in particolare SUMO2/3). Queste etichette agiscono come un “sigillo di protezione” contro l’aggregazione della proteina, mantenendola in uno stato solubile anche in condizioni di stress.
La ricerca di Carra ha identificato l’enzima PIAS4 come il “guardiano” di TDP-43: esso catalizza l’attacco delle etichette SUMO sulla proteina, garantendo la sua stabilità e funzionalità.
In modo affascinante, nei pazienti affetti da SLA e Demenza Frontotemporale, questo meccanismo protettivo sembra essere compromesso. PIAS4 non riesce a svolgere correttamente la sua funzione, lasciando le molecole di TDP-43 vulnerabili all’aggregazione.
Il gruppo di ricerca ha dimostrato che, mentre la SUMOilazione è efficace nel proteggere TDP-43 in condizioni normali, essa è inefficace quando l’enzima PIAS4 non è in grado di intervenire, come avviene in alcune forme di malattia neurodegenerativa.
Questo nuovo insight apre la porta a future ricerche volte a investigare se questo stesso meccanismo difettoso possa essere presente anche nel 50% dei pazienti affetti da Alzheimer, che presentano accumuli di TDP-43 nelle loro cellule cerebrali.
La ricerca alla base della scoperta
Serena Carra sottolinea che la scoperta è il risultato di anni di ricerca nei meccanismi di protezione cellulare. Sebbene la conoscenza di TDP-43 e del suo coinvolgimento nelle malattie neurodegenerative risalga a più di 20 anni fa, nessuno aveva fino a questo momento riconosciuto l’importanza del meccanismo di SUMOilazione nel mantenimento della proteina in una forma funzionale.
L’intuizione che ha portato alla scoperta risale al 2019, ma è stato necessario un lungo periodo di studi per confermare la validità del meccanismo e capire come esso contribuisca a prevenire l’aggregazione di TDP-43.
Carra enfatizza l’importanza della dedizione e della lungimiranza in ricerca scientifica: «Per fare buona ricerca e ottenere risultati solidi e concreti servono dedizione, spirito critico, lungimiranza», afferma. I risultati ottenuti si fondano su anni di studio sui meccanismi di controllo della qualità cellulare e su come questi rispondano alle situazioni di stress.
Prospettive future e potenziali applicazioni terapeutiche
I risultati ottenuti della professoressa e dal suo team aprono nuove prospettive per il trattamento delle malattie neurodegenerative.
I futuri studi si concentreranno sull’analisi della possibilità di sviluppare approcci farmacologici che potenziano il meccanismo di SUMOilazione o che stimolino l’enzima PIAS4 a migliorare la protezione di TDP-43 contro l’aggregazione.
Un tale approccio potrebbe fornire un’innovativa strategia terapeutica per contrastare la progressione di malattie come SLA, Alzheimer e Demenza Frontotemporale. Tali trattamenti potrebbero rallentare il danno neuronale e migliorare la qualità della vita dei pazienti.
Conclusioni: un cammino di ricerca che non si ferma
La ricerca di Serena Carra rappresenta un passo fondamentale nella comprensione dei meccanismi molecolari alla base delle malattie neurodegenerative e nell’individuare nuovi potenziali bersagli terapeutici. Con il sostegno di fondazioni come Armenise Harvard, Airalzh Onlus e AriSLA, la ricerca italiana continua a fare progressi significativi in questo campo.
La scoperta della SUMOilazione come meccanismo protettivo per la proteina TDP-43 non solo contribuisce a illuminare le cause di alcune malattie neurodegenerative, ma offre anche un punto di partenza per lo sviluppo di terapie mirate che potrebbero rivoluzionare il trattamento di questi disturbi invalidanti.
La strada per un trattamento efficace è ancora lunga, ma i risultati finora ottenuti sono promettenti e pongono le basi per nuove speranze nel trattamento delle malattie che minacciano la vita e la qualità della vita dei pazienti.
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